Dipiridamol 56

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La aspirina y dipiridamol de liberación prolongada frente a clopidogrel durante recurrente Stroke Artículo Actividad accidente cerebrovascular recurrente es un evento vascular importante que afecta a la vida de los supervivientes de un accidente cerebrovascular isquémico. 1 Múltiples ensayos aleatorizados han demostrado la eficacia de los agentes antiplaquetarios para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente después de un ictus cardioembólico. 2-11 opciones antiplaquetarios para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente incluyen la aspirina (50 mg a 325 mg por día), la combinación de dosis bajas de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada, y clopidogrel solo. 12,13 aspirina ha demostrado reducir el riesgo de recurrencia de accidentes cerebrovasculares en alrededor de 23, en comparación con placebo. 7 Los estudios de clopidogrel han sugerido una reducción del 8 riesgo relativo de recurrencia de accidentes cerebrovasculares, en comparación con la aspirina, entre los pacientes con accidente cerebrovascular, mientras que los estudios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada han sugerido reducciones del riesgo relativo de 20 a 23, en comparación con la aspirina sola. 4,5,10,11 Las comparaciones indirectas sugieren que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada fue superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente. 14 Aunque la combinación de dos agentes antiplaquetarios con diferentes mecanismos de acción puede ser más eficaz en la prevención del accidente cerebrovascular recurrente que cualquiera está solo, aumento de la hemorragia puede resultar. Dos ensayos han demostrado que la combinación de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada es mejor que la aspirina sola para la prevención de accidente cerebrovascular recurrente, así como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, y muerte por causas vasculares sin aumentar el riesgo de hemorragia mayor. 5,10,11 Entre los pacientes con accidente cerebrovascular con múltiples factores de riesgo, la adición de aspirina con clopidogrel no es más eficaz que el clopidogrel solo, pero aumenta significativamente la incidencia de sangrado. 8 sangrado moderado se incrementa con el uso de clopidogrel y aspirina, en comparación con la aspirina sola, en la prevención secundaria y primaria. 15,16 No hay una pauta para el uso de una de estas terapias sobre el otro. 12,17 Por lo tanto, en este ensayo, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad relativa de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada con el de clopidogrel en los pacientes que tuvieron un accidente cerebrovascular isquémico. 18 Métodos La Prevención régimen terapéutico para el Efectivamente Evitar segundos accidentes cerebrovasculares ensayo (PRoFESS) era un 2-por-2 factorial estudio, doble ciego, activo y controlado con placebo de la combinación fija de dosis bajas de aspirina (25 mg) y de liberación prolongada dipiridamol (200 mg) dos veces al día en comparación con clopidogrel (75 mg) una vez al día, y de telmisartán (80 mg una vez al día) en comparación con placebo, en pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico reciente. Este artículo se centra en la comparación antiplaquetario en el diseño factorial. La parte antiplaquetario del diseño factorial fue inicialmente concebida para comparar clopidogrel más aspirina con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada. El diseño fue modificado, después de 2027 pacientes fueron asignados al azar, cuando la Administración de la aterotrombosis con clopidogrel en pacientes de alto riesgo con AIT reciente o ensayo accidente cerebrovascular isquémico (PARTIDO) demostró un aumento del riesgo de hemorragia con la combinación de clopidogrel y aspirina. 8 Los pacientes inicialmente asignados a recibir clopidogrel más aspirina habían sido tratados durante un máximo de 8 meses antes de que se cambiaron a clopidogrel solo en el momento de la modificación del protocolo 18.305 pacientes fueron posteriormente asignados aleatoriamente para recibir aspirina más dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel solo. Los detalles del diseño de los ensayos han sido publicados anteriormente. 18 El comité de dirección diseñado y supervisó la gestión de los datos del ensayo se llevó a cabo por el patrocinador (Boehringer Ingelheim). Un comité de gestión de ensayos, con representantes del comité de dirección y el patrocinador, se reunió periódicamente para evaluar el progreso. Los copresidentes y los miembros del comité de dirección tenían acceso completo a los datos del estudio y preparó el manuscrito final, y que avalan el diseño, el análisis estadístico final, y la integridad, exactitud, y la interpretación de los datos. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo de forma simultánea finales por los estadísticos independientes de la Universidad Médica de Carolina del Sur (que proporcionó los datos e informes de análisis provisional al Comité de datos y de control de seguridad) y los estadísticos de Boehringer Ingelheim. El protocolo fue aprobado por las autoridades reguladoras apropiadas y los comités de ética o juntas de revisión institucional. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito. Elegibilidad Los criterios de inclusión fueron un accidente cerebrovascular isquémico reciente (dentro y una edad de 55 años de edad. Los pacientes fueron excluidos si tenían contraindicaciones a uno de los agentes antiplaquetarios o eran de forma poco adecuada para la aleatorización. 18 Después de aproximadamente 6000 pacientes habían sido inscrito, una se introdujo enmienda al protocolo para mejorar la contratación y permitir la inclusión de los pacientes más jóvenes (50 a 54 años de edad) o aquellos con trazos menos recientes (dentro de 90 a 120 días antes de la aleatorización) si también tenían al menos dos factores de riesgo vasculares adicionales. 18 aleatorización y tratamiento Los pacientes elegibles y que consienten fueron asignados al azar, a través de un sistema central de asignación al azar telefónica, para recibir aspirina (25 mg) más dipiridamol de liberación prolongada (200 mg) dos veces al día o clopidogrel (75 mg diarios) y telmisartán (80 mg al día ) o placebo. los pacientes fueron evaluados en el hospital en el momento de la descarga o en 1 semana después de la descarga y luego a 1, 3 y 6 meses y después cada 6 meses. Eventos de resultado El resultado primario fue el accidente cerebrovascular recurrente de cualquier tipo. El resultado secundario fue una combinación de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares. Los resultados terciarias se enumeran en el anexo complementario (disponible con el texto completo de este artículo en www. nejm. org). Los resultados primarios y secundarios, y los episodios de hemorragia mayor, fueron adjudicados por un comité central. Si un paciente tuvo una recurrencia del ictus isquémico, el Juicio de Org 10172 en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo se usa (PAN) criterios para clasificar el evento. 19 Tres meses después de la recurrencia del ictus, el grado de discapacidad se evaluó de acuerdo a la escala de Rankin modificada (con puntuaciones que van de 0 a 6 y las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad) y el índice de Barthel (con puntuaciones que van de 0 a 100 y más alto las puntuaciones que indican menor discapacidad). 20,21 Definiciones para eventos hemorrágicos (importante, intracraneal en peligro la vida, y de menor importancia) se enumeran en el anexo complementario. Los datos de supervisión a un comité de vigilancia de datos e independiente de seguridad controla periódicamente la seguridad y calidad de los datos del ensayo. Dos análisis formales intermedio de eficacia se realizaron con el uso de HaybittlePeto 22 límites modificados para probar la hipótesis nula de no diferencia entre los grupos de tratamiento, con umbrales de P0.001 cuando se habían producido dos tercios de los eventos esperados. Análisis Estadístico Este ensayo controlado por eventos fue originalmente diseñado para probar la superioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada más de clopidogrel en 15.500 pacientes, modificado para 20.000 pacientes después de seis enmiendas al protocolo debido a los números más bajos de lo esperado de eventos de resultado primarias. Con este tamaño de la muestra modificada, el ensayo tuvo una potencia estadística del 82 al detectar una reducción del riesgo relativo 13 después de ocurridos 1715 golpes. Un análisis secuencial para la comparación antiplaquetario fue desarrollado y planificado para la primera prueba de no inferioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. Si esta condición se cumple, entonces la superioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada más de clopidogrel, podría ser evaluado en una segunda prueba de la hipótesis nula de no diferencia convencional entre los dos tratamientos. La confirmación de la no inferioridad en este ensayo incluyó la prespecification de un índice de riesgo de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, en comparación con clopidogrel, es decir por debajo de un margen predefinido. El margen se define de la siguiente manera. Utilizando datos de los resultados del ictus no mortales por el clopidogrel frente a aspirina en pacientes con riesgo de eventos isquémicos (CAPRIE) ensayo 4 y del meta-análisis de la Colaboración antitrombóticos autores de los ensayos, 7 y siguiendo el método de Fisher et al. 23 se obtuvieron una estimación de odds ratio para clopidogrel siendo mejor que el placebo para el resultado de accidente cerebrovascular no fatal: 1,377 (intervalo de confianza del 95 CI, 1,155-1,645). Por lo tanto, para asegurar que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada conservado al menos la mitad del efecto de clopidogrel, el margen de no inferioridad se fijó en 1.075, un tamaño de efecto equivalente a la mitad del límite inferior del intervalo de confianza. Para rechazar la hipótesis nula de inferioridad, el límite superior del intervalo de confianza del 95 por la razón de riesgo tiene que estar debajo del valor de 1.075 (un incremento del 7,5 en el riesgo asociado a la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada). Con 1715 accidentes cerebrovasculares recurrentes, tendríamos una potencia estadística del 82 al rechazar la hipótesis nula de inferioridad, suponiendo una reducción de 6,5 el riesgo relativo con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. El análisis primario fue el tiempo hasta la primera recurrencia de accidente cerebrovascular. El modelo de riesgos proporcionales de regresión de Cox se especificó previamente para el análisis de este resultado y tuvo como covariables los valores de referencia para la edad, estado de la diabetes, el uso o no uso de los inhibidores de la angiotensina-convertingenzyme, y la puntuación en la escala de Rankin modificada. Antes de realizar la comparación antiplaquetario, sobre la base de los datos agregados a través de los grupos de telmisartán y placebo, se realizó una prueba de interacción (con un valor alfa pre-especificado de 1). A continuación se realizó la comparación antiplaquetario no inferioridad con un valor alfa de un solo lado de 2.5 la prueba de la superioridad fue de dos caras con un valor alfa de 5. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar, que participan un tiempo de enfoque evento, e incluyó a todos los pacientes asignados al azar. Los análisis de subgrupos para el resultado primario y para los grandes eventos vasculares se realizaron para las características basales pre-especificados. Estos incluyen un historial de enfermedad vascular, el consumo de alcohol, y una puntuación de riesgo de accidente cerebrovascular generado a partir de los datos generales de los ensayos (es decir, la edad, el sexo, el grado de actividad física, la presión arterial sistólica inicial, y la historia de la hipertensión, la diabetes, el infarto de miocardio, fibrilación auricular , enfermedad arterial periférica y accidente cerebrovascular antes de que el evento de clasificación). Resultados Un total de 20,333 pacientes fueron reclutados a partir de 695 centros en 35 países. Un paciente que no se dio por escrito el consentimiento informado fue al azar en el error, pero nunca recibió un fármaco en estudio o se sometieron a seguimiento y no se incluyó en la base de datos del estudio. Por lo tanto, se reportan los datos de 20.332 pacientes: 10.181 destinatarios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y 10.151 destinatarios de clopidogrel. El juicio comenzó el 11 de septiembre de 2003, y los pacientes fueron seguidos hasta el final del ensayo, el 8 de febrero de 2008. La duración media del seguimiento fue de 2,5 años (rango 1,5 a 4.4) 1495 pacientes (7.4) murieron durante el estudio y 125 pacientes (0,6 en cada grupo de tratamiento) se perdieron durante el seguimiento. Las características basales fueron equilibradas en los dos grupos de tratamiento (Tabla 1 Tabla 1 Características basales de los grupos de tratamiento en dos.). La edad media fue de 66,1 años, y el 36,0 eran mujeres. Casi una cuarta parte de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio antes de que el índice de accidentes cerebrovasculares 74,0 tenido una historia de hipertensión, dislipidemia 46.7 de, 28.2 de la diabetes, y 16.3 de la enfermedad arterial coronaria isquémica. El tiempo medio desde la carrera de clasificación de la aleatorización fue de 15 días, y el 39,8 de los pacientes fueron asignados al azar dentro de los 10 días después de ese acontecimiento. El tipo más frecuente de ictus isquémico fue la oclusión de la arteria pequeña (lacune), en el 52,0 de los pacientes, mientras que el 28,6 tenían aterosclerosis en gran arteria. La suspensión prematura del fármaco del estudio fue significativamente más frecuente entre los pacientes que recibieron aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (2961 pacientes 29.1) que entre los que recibieron clopidogrel (2290 22.6, P0.001). cumplimiento de la medicación, que se define como tomar la medicación de estudio más de 75 de las veces, fue mayor en el grupo de clopidogrel (76,8) que en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada (69,6). Resultado primario Confirmada la primera recurrencia de accidente cerebrovascular se produjo en 1814 pacientes. No hubo interacción entre el beneficio del tratamiento del tratamiento antiplaquetario y telmisartán (P0.35). El resultado primario de la primera recurrencia de ictus fue del 916 beneficiarios (9,0) de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y 898 beneficiarios (8,8) de clopidogrel (razón de riesgo, 1,01; IC del 95, 0,92 a 1,11) (Tabla 2 Tabla 2 cocientes de riesgo para primaria, secundaria, terciaria y la clave de la eficacia y seguridad de Resultados. 1A y la figura Figura 1 de Kaplan-Meier estimaciones de la probabilidad acumulada de primaria y los resultados secundarios, según el grupo de tratamiento.). Aunque la razón de riesgo está muy cerca de 1,00 (que representa la equivalencia), el límite superior del intervalo de confianza se extiende más allá del margen de no inferioridad pre-especificado de 1.075. El accidente cerebrovascular isquémico representó el 87.4 (1585 de 1814) de los accidentes cerebrovasculares recurrentes (Figura 2 Figura 2 Frecuencia de los tipos de accidente cerebrovascular recurrente entre los pacientes del estudio, según el grupo de tratamiento.). Aunque había 25 menos accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que en el grupo que recibió clopidogrel, los receptores de la aspirina y dipiridamol de liberación prolongada tenían 5 golpes más recurrentes de otras causas desconocidas o más y 38 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. A pesar de este exceso de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, el número de pacientes con accidentes cerebrovasculares fatales o incapacitantes (definida por una puntuación de 3 en la escala de Rankin modificada a los 3 meses después de la recurrencia de accidente cerebrovascular) fue similar en los dos grupos: 413 (4.1) en el grupo de liberación aspirinextended dipiridamol y 392 (3,9) en el grupo de clopidogrel (razón de riesgo: 1,05; IC del 95, 0,96 a la 1.16). En los análisis basados ​​en el tratamiento recibido, los resultados para el resultado primario eran prácticamente la misma en los dos grupos, con accidente cerebrovascular recurrente que ocurre en 777 pacientes (7,6) que recibieron aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y en 777 pacientes (7.7) que recibieron clopidogrel ( razón de riesgo, 1,07; IC del 95, 0,97 a 1,18). Resultados secundarios y terciarios El número de pacientes con el resultado secundario de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares eran idénticos en los dos grupos: 1333 pacientes (13,1) (razón de riesgo de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada versus clopidogrel, 0.99 95 CI, 0,92 a 1,07) (Tabla 2 y Figura 1B). Las tarifas de la mayoría de los resultados (eficacia) terciarias fueron similares en los dos grupos (Tabla 2). La tasa de insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeoramiento fue significativamente menor en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (144 pacientes 1.4) que en el grupo que recibió clopidogrel (182 pacientes ratio de 1,8 peligro, 0,78; IC del 95, 0,62 a 0,96). No hubo diferencia significativa en la tasa de accidente cerebrovascular recurrente o gran evento hemorrágico entre los destinatarios de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (1,194 11.7) y los receptores de clopidogrel (1.156 relación de 11,4 peligro, 1,03; IC del 95, 0,95 a 1,11). Nuestro análisis post hoc de comparación de las tasas del resultado secundario o hemorragias importantes, como la realizada en la prevención del ictus / Australasia Europea en isquemia reversible de prueba (número ESPRIT ClinicalTrials. gov, NCT00161070) 10 no mostró diferencias entre los dos grupos (15,4 por 1572 pacientes recibir aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y recibir cociente de riesgos instantáneos clopidogrel 1.563 pacientes 15,4, 1,00; IC del 95, 0,93 a 1,07). Análisis de subgrupos La diferencia relativa en relación con el resultado primario de la primera recurrencia de ictus entre el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y el grupo de clopidogrel fue consistente a través de múltiples subgrupos pre-especificados y exploratorias basado en las características basales (Figura 3 Figura 3 proporciones de riesgo para el resultado primario de la primera recurrencia del accidente cerebrovascular, según Preespecificados y post Hoc Características basales.). Los resultados de seguridad importantes eventos hemorrágicos ocurrieron con mayor frecuencia entre los receptores de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (419 pacientes 4.1) que entre los receptores de clopidogrel (365 pacientes ratio de 3,6 peligro, 1,15; IC del 95, 1,00 a la 1.32). La hemorragia intracraneal (incluyendo los 128 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos contadas en el resultado primario) fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (147 pacientes, 1.4 vs. 103 pacientes que recibieron clopidogrel 1,0 razón de riesgo, 1,42; IC del 95, 1,11 a la 1,83) . No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la frecuencia de la muerte, cualquier acontecimiento hemorrágico (mayor o menor), o púrpura trombocitopénica trombótica o neutropenia (Tabla 2). Las más frecuentes eventos adversos graves (en al menos 0,4 de los pacientes) se presentan en el anexo complementario. Los eventos adversos que provocaron la interrupción permanente de la medicación del estudio fueron mayores en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (1650 pacientes 16.4) en comparación con el grupo que recibió clopidogrel (1.069 pacientes 10.6). Los abandonos debidos a eventos adversos ocurrieron antes con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, con 49,6 de todas esas interrupciones que ocurren dentro de los primeros 2 meses, en comparación con el 32.5 de los del grupo de clopidogrel. la interrupción permanente de la medicación del estudio debido a dolor de cabeza fue más frecuente entre los receptores de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (593 5.9) que entre los receptores de clopidogrel (87 0.9). Dolor de cabeza también fue más frecuente en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada (30,2 de los pacientes en el día 7, frente a 10,2 en el grupo que recibió clopidogrel). Las tasas de incidencia de eventos adversos que provocaron la interrupción seleccionados se enumeran en la Tabla 3 Tabla 3 incidencia de eventos adversos seleccionados que provocaron la interrupción permanente de la medicación del estudio. (Con todo lo que ocurre en al menos 0,1 de los pacientes reportados en el anexo complementario). El ensayo discusión PRoFESS proporciona evidencia importante con respecto a la comparación directa de los dos agentes antiplaquetarios después de un ictus cardioembólico. Todos los agentes antiplaquetarios probados en este ensayo ya fueron aprobados para la prevención del ictus recurrente en la mayoría de los países participantes. El ensayo no cumple con los criterios estadísticos predefinidos para la no inferioridad, pero mostró tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada y en el grupo que recibió clopidogrel. Por lo tanto, el estudio no muestra que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel es superior a la otra en la prevención del accidente cerebrovascular recurrente. Hubo más accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que con clopidogrel. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el riesgo de accidente cerebrovascular fatal o incapacitante. A pesar de la evidencia indirecta de los ensayos aleatorizados previos con la aspirina como un fármaco de comparación había sugerido que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada fue más eficaz que el clopidogrel para la prevención de la recurrencia de accidentes cerebrovasculares, las comparaciones directas dentro de un ensayo aleatorio son las estimaciones más válidas de la eficacia del tratamiento comparativo. Los resultados de los ensayos ponen de relieve la necesidad de que las comparaciones directas entre los agentes antiplaquetarios activos en el contexto de la prevención del accidente cerebrovascular recurrente. Las comparaciones indirectas están limitados por las diferencias en los diseños de ensayos antiplaquetario, las poblaciones de pacientes, la elección de los fármacos para comparar con la aspirina, y las definiciones de los resultados primarios. 24 A pesar de tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente en nuestros dos grupos de tratamiento, que no fueron capaces de hacer una reclamación de no inferioridad. El ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, suponiendo una reducción del riesgo relativo 13 con 82 de potencia. Dada la incertidumbre acerca de las comparaciones indirectas, hemos añadido una prueba de no inferioridad con un valor delta conservadora como paso previo a la prueba de la superioridad. Los cálculos de energía mostró que el juicio tendría un poder estadístico de 82 para mostrar la no inferioridad si la reducción del riesgo relativo de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel fue sólo 6,5. eficacias equivalentes en cuanto a de los dos tratamientos, el ensayo careció sustancialmente (con sólo el 30 por alimentación) para demostrar la no inferioridad. Por otra parte, se optó por un margen de no inferioridad muy conservadora de 7,5. Aunque algunas guías estadísticas para la obtención de un margen de no inferioridad se han publicado, 25-27 La elección del margen es todavía controvertida. 28,29 Si se declara no inferioridad, entonces el clínico puede concluir que un tratamiento es tan bueno o mejor que el otro. Si no se encuentra la no inferioridad, el médico no puede tener confianza, dentro del margen de no inferioridad especificado, que el tratamiento de los intereses es al menos tan buena como la otra. Tampoco puede el clínico conclusión de que el tratamiento de comparación es no inferior a o mejor que el tratamiento de los intereses. Las tarifas del resultado compuesto de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares fueron idénticos en los dos grupos de tratamiento, con intervalos de confianza estrechos, lo que sugiere que hay poca probabilidad de una diferencia clínicamente importante entre los dos regímenes con respecto a estos eventos . Las tasas de los resultados primarios y secundarios fueron consistentes a través de múltiples factores de riesgo basal. Nuestro ensayo se suma a la evidencia de que el accidente cerebrovascular recurrente es el evento vascular más frecuente entre los supervivientes de un accidente cerebrovascular. ensayos aleatorios que incluyen la aspirina añaden a clopidogrel en comparación con la aspirina sola han sugerido efectos más fuertes de la combinación de la reducción del criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares en particular entre los pacientes con síndromes coronarios agudos 15 y algunos han puesto en duda la eficacia de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en la prevención de infarto de miocardio. Nuestros resultados de los ensayos demuestran que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y la terapia con clopidogrel tiene efectos similares sobre la reducción del compuesto de eventos vasculares después del accidente cerebrovascular, incluyendo infarto de miocardio. El ensayo no mostró ninguna diferencia significativa en el resultado terciaria de la primera recurrencia de ictus o evento importante hemorrágico, pero no había un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragias intracerebrales, 128 de los cuales también fueron contadas hacia el resultado primario de accidente cerebrovascular recurrente) entre los pacientes tratados con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, en comparación con los pacientes tratados con clopidogrel. Los ensayos de clopidogrel más aspirina han demostrado un mayor riesgo de hemorragia potencialmente mortal, en comparación con la monoterapia. 8,16 Tanto en la European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) y ESPRIT, no hubo aumento significativo en el riesgo de hemorragia mayor en el grupo de aspirina-más-dipiridamol, en comparación con el grupo de aspirina. 5,10,11 Las tasas de interrupción permanente del tratamiento del estudio debido a dolor de cabeza eran mucho más bajos en este estudio que en los estudios anteriores, probablemente debido a la orientación de los pacientes y la opción de ajustar la dosis durante un período de días si es necesario. A pesar de este resultado, no hubo una diferencia en las tasas de interrupción, con más destinatarios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que los receptores de clopidogrel detención temprana. Una reducción significativa en el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeoramiento fue encontrado con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. La explicación de este hallazgo no es conocida, pero puede referirse a un aumento en el nivel de adenosina y el aumento de la colateralización coronaria. 30 El ensayo PRoFESS mostró que, entre los pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico, los riesgos de accidente cerebrovascular recurrente o la combinación de ictus, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares son similares a la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y con clopidogrel. A pesar del aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel, el beneficio neto en relación con el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente o evento importante hemorrágica fue similar en los dos grupos. Además, no hubo diferencia significativa entre los dos tratamientos en el riesgo de accidentes cerebrovasculares mortales o incapacitantes. El gran número y la representación internacional de los pacientes, que eran de 35 países o regiones, mejora la generalización de nuestros hallazgos. Estos resultados proporcionan datos de seguridad y eficacia adicionales a los médicos necesitan para tomar decisiones de tratamiento individual para la prevención del ictus recurrente o el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares en sus pacientes con accidente cerebrovascular. Con el apoyo de Boehringer Ingelheim (que fabrica Aggrenox, una combinación de dipiridamol de liberación prolongada 200 mg de aspirina y 25 mg, y telmisartan Micardis, 80 mg). En algunos países, la comparación telmisartán del estudio PRoFESS fue apoyada por Bayer Schering Pharma y GlaxoSmithKline. El Dr. Sacco declara haber recibido honorarios por asesoramiento de Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline y Sanofi-Aventis y honorarios por conferencias de Boehringer Ingelheim Dr. Diener, honorarios y consultoría y honorarios por conferencias de Abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, D - Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Merck Sharp y el Dr. Weber, honorarios de consultoría y altavoces comisiones u honorarios de Novartis, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo-, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline y Forest Laboratories, honorarios por consultoría de Gilead y Takeda y altavoces comisiones u honorarios de Sanofi-Aventis. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo. Drs. Sacco, Diener, y Yusuf contribuyeron igualmente a este artículo. En este artículo (10.1056 / NEJMoa0805002) se publicó en www. nejm. org el 27 de agosto de 2008. Agradecemos a Vicky Hinstridge de asistencia técnica y Karuna Bellamkonda y Michael Pannucci para el soporte de programación. Fuente de información afiliaciones de los autores se enumeran en el apéndice. solicitudes de reimpresión al Dr. Sacco en la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami, Edificio de Investigación Clínica, 1120 NW 14 St. Suite 1353, Miami, FL 33136, o en rsaccomed. miami. edu.